[含焦量10.0]原罪（续二）

❶ 前言

各位老铁你们好！咱这只鼻青脸肿浑身酸痛的冰雪运动弱鸡，终于灰溜溜地滚回来更新公众号了……
话说前几天连续八卦了两发的《原罪》系列，
不少朋友在看过之后，总觉得咱搬运的那些paper吧，对于抗原原罪的实锤程度还是略显不足。
并且部分朋友还试图从某些含焦量更低的角度来寻找解释，比如：

• 会不会是Omicron本身免疫原性更低？（这个有可能）；

• 会不会是Omicron感染的症状较轻，而中和抗体水平和症状程度正相关？（这个勉强也有可能）；

• 以及……（针对上一集提到的Moderna增强针试验），扎一剂增强针不管用的话，万一扎两剂增强针就神奇地管用了呢？（这个其实还是有一丢丢可能）
  

• 又以及……（还是针对上一集提到的Moderna增强针试验），一定是NIAID实验没做好，疫苗打多了病毒打少了！（？？？）

那么，为了终结这个话题，咱就再搬运一篇最新的paper，一劳永逸地把以上疑问全部实锤解决掉吧~

❷ 上文回顾

照惯例走一个上文回顾先~

请看这里：[含焦量10.0]原罪，

以及这里：[含焦量10.0]原罪（续）。

所谓“抗原原罪”，

用大白话来进行比喻的话，

大致是这么一回事儿：

免疫系统建立免疫应答，

就如同一般人掌握某门外语。

如果从小就开始学习呢，

各位既流利又地道地学好这门外语可谓毫无难度；

但如果成年后再开始学习呢，

就难免会带上某种受母语影响的奇奇怪怪的口音~

在上面这个粗略类比的语境里面，

所谓“母语”，就代表了免疫系统第一次接触的全新病原体；

（或者对于本次疫情来说，就是新冠病毒原始株，以及以原始株为原型设计的第一代疫苗）

然后所谓“外语”，

则代表免疫系统第二次第三次第N次接触到的，

发生抗原漂移之后的新病原体……

（对于本文而言，主要指的是Omicron）

最后，至于“奇奇怪怪的口音”嘛…

各位懂的，

就是我们这几天的焦虑主题——抗原原罪现象。

至于抗原原罪现象会有啥后果？

首先，最直观的是，

打了针对新款变异株的疫苗，

产生的却是针对老款变异株的中和抗体，

换句话说就是疫苗效果也许会打一些折扣~

（但并不是没有解决办法）

然后呢，遭得更惨的并不是疫苗，

而是所谓的自然感染~

简而言之就是，

那些打算靠着不停重复感染来获得免疫力的废柴们，

难免要被病毒给反复白嫖

当然，最惨的情况还没发生呢~

如果将来冒出来带原罪效应的高毒力变异株的话，

那么，对于各位躺平党来说，

以下惨剧说不定有可能重演……

——请品鉴：

↑ 一图秒懂啊各位，

上图的红框部分，

就是抗原原罪在一百年前的杰作~

❸ 来自小鼠的坏消息

跟上一集差不多，

这次咱要搬运的预印本，

也是来自于NIAID（美国国家过敏和传染病研究所，福奇老师就是这地方的所长）~

只不过昨天那份预印本是NIAID跟Moderna联合搞的，

而今天这份预印本里面，

NIAID的合作方则是位于西雅图的UW和HDT Bio（某个搞创新疫苗研发的初创药企）。

简单来说，HDT Bio跟UW一起捣鼓了个复制型RNA疫苗平台，

用的底子是某种甲病毒的非结构蛋白基因组~

（或者具体来说就是委内瑞拉马脑炎病毒VEEV的NSP P1-P4），

然后配上他们家独门佐剂（脂质无机纳米颗粒系统LION）。

不过这玩意儿的详细技术背景跟本文无关，

这里就不多嘴了。

总之，重点在于，

HDT这个疫苗平台，

可以针对新变异株实现快速更新，

——请品鉴：

↑ 以上是HDT针对Omicron开发针对性疫苗的时间进度表，

其中纵轴是南非的每日新增确诊人数；

横轴则是从发现Omicron时（2021年11月25日）开始计算的天数。

简单来说，

他们家在Omicron冒头后两周左右就搞出了疫苗RNA，

并且成功接种了实验用小鼠模型；

然后在40多天后开始搞仓鼠模型攻毒试验，

可以说是相当神速了~

是的各位你们没看错，

这篇预印本的主题，

其实是要验证这款黑科技新疫苗平台的快速更新效果来着，

而不是为了贩卖焦虑……

但咱作为焦虑贩卖大湿，

一眼就瞄到了其中蕴含的焦虑精华，

于是咱果断揪出来，

拾掇拾掇贩卖给大伙儿呗~

——请品鉴：

标题：

复制型RNA疫苗平台可对Omicron变异株做出快速应对，并且Omicron疫苗可使没有预存免疫的仓鼠产生相对于原始株疫苗更好的免疫保护

这标题，看着异常振奋人心啊对不对？又一款黑科技疫苗马上要粉墨登场拯救世界了！但是啊但是……各位英语过了四级的朋友可能已经发现端倪了：
为啥这形势一片大好的标题里头，偏偏要突兀地加一个形容词“naïve”（没有预存免疫）呢？或者说，那些有预存免疫的动物模型们，打过HDT家的黑科技疫苗之后，又是啥造型呢？咱不妨慢慢来八卦~
用人话来解释，这篇预印本的作者们搞了两次独立的动物试验，
第一次用的小鼠模型，
——具体试验设计如下：↑ HDT的老师们首先把小鼠分为三组，
分别给小鼠们安排了以下接种方案：

• 扎两针原始株疫苗；

• 扎两针流感疫苗（作为控制组）；

• 以及扎一针原始株疫苗外加一针流感疫苗。

以上三组小鼠分别扎完两针之后，又被继续安排接种了两针Omicron专门版的增强针。总而言之就是前后一共扎四针疫苗，每针之间间隔四周时间。
——试验结果，信息量超大啊各位：↑ 咱详细解释一嘴~上面的图B是小鼠模型接种Omicron专门版增强针之后的IgG抗体滴度：

• 其中左边是针对A.1原始株刺突蛋白的IgG滴度；

• 中间是针对A.1原始株刺突蛋白RBD结构域的IgG滴度；
  

• 右边则是针对Omicron变异株刺突蛋白RBD结构域的IgG滴度。

然后每张图里面不同颜色的柱子，

分别代表小鼠模型的三种接种方案：

• 其中黑色柱子代表接种过两针A.1原始株疫苗的小鼠们；
  

• 绿色柱子代表接种过一针A.1原始株疫苗（外加一针流感疫苗）的小鼠们；
  

• 粉红色柱子则代表接种了两针流感疫苗的控制组。

• 顺便解释一嘴，设置控制组的目的，是为了排除这款疫苗采用的委内瑞拉马脑炎病毒backbone可能造成的额外免疫原性干扰，可以说是考虑得非常周到了。
  

接下来，每根柱子下面的数字代表接种Omicron加强针的次数：

• 其中数字0代表没有接种Omicron加强针；

• 数字1代表接种一针Omicron加强针；
  

• 数字2则代表接种两针Omicron加强针。

最后，图C是接种一针Omicron加强针时的斑块减少法中和测定（PRNT80）战绩：

• 其中黑色柱子代表接种过两针A.1原始株疫苗的小鼠们；
  

• 绿色柱子代表接种过一针A.1原始株疫苗（外加一针流感疫苗）的小鼠们；
  

• 粉红色柱子则代表接种了两针流感疫苗的控制组；

• 可能有朋友会好奇，为啥没有接种两针Omicron加强针的PRNT80结果？对此，预印本作者，UW/HDT双料大佬Jesse Erasmus老师表示，一切都是为了抢跑……第二针Omicron加强针的PRNT80结果还没出来

所以咯，情况就是这么个情况，

各位眼尖的朋友估计已经看出来了，

上图可谓是……惨不忍睹……

——让我们先瞅瞅接种Omicron加强针之后，针对原始株的IgG抗体滴度：

↑ 对于那些已经接种过A.1原始株疫苗的小鼠而言，

不管继续接种一针或者两针Omicron增强针，

针对A.1原始株的IgG滴度都约等于不变~

其中蓝色柱子（接种过1针原始株疫苗）最具迷惑性……

打完Omicron加强针之后，刺突蛋白全长IgG滴度略有上涨，

但RBD结构域的IgG不涨反跌这你们敢信？？？

而对于那些没接种过A.1原始株疫苗的小鼠，

刺突蛋白全长IgG滴度倒是涨得挺明显，

但RBD结构域的IgG又是毫无波澜……

（所以，一句话总结：Omicron加强针和A.1原始株没有交叉免疫保护）

——更触目惊心的是接种Omicron加强针之后，针对Omicron刺突蛋白RBD结构域的IgG抗体滴度：↑ 黑色柱子（接种过两针原始株疫苗）针对Omicron RBD的IgG滴度反而最高，这你们敢信？然后继续接种Omicron加强针，RBD IgG滴度却不动如山，这尼玛又是啥情况？

蓝色柱子（接种过一针原始株疫苗）继续接种Omicron加强针，RBD IgG倒是在见涨，
但滴度绝对值反倒不如粉红色柱子（没接种过原始株疫苗）……
所以之前打的那针原始株疫苗到底起了啥作用？
（一句话总结：对于Omicron的抗体滴度而言，两针原始株疫苗>两针Omicron专门版疫苗>一针原始株疫苗加一针Omciron专门版疫苗……）

当然了，以上结果并不是完全挑不出毛病……比如说IgG滴度并不完全等同于中和抗体滴度；更不完全等同于中和抗体免疫保护水平。
并且测试以上滴度用的ELISA（酶联免疫吸附法）也有小概率特异度翻车的风险~但Erasmus老师他们显然不会留下这么明显的破绽，
所以他们又搞了堪称中和抗体测定金标准的空斑减少法（PRNT）中和试验~
——名词解释顺便走一个：
——结果……请仔细品鉴：↑ 一图秒懂啊各位：

• 接种过两针原始株疫苗再扎Omicron加强针，中和抗体滴度可以说不动如山

• 接种过一针原始株疫苗再扎Omicron加强针，中和抗体滴度倒是略有起色，但仍然低于检出限

• 不接种原始株疫苗，直接扎Omicron专门版疫苗，中和抗体滴度反而应声而涨

所以原始株疫苗根本就是在赤裸裸地拖后腿啊可以说是~

这这这……这大写的抗原原罪

——或者，用作者Erasmus老师的原话来说就是：翻译成人话：咱们在小鼠模型上研究中观察到的现象是：对A.1原始株的预存免疫力，会给针对Omicron的抗体应答造成明显的负面影响，并且这种负面影响和HDT黑科技疫苗的甲病毒载体无关。

❹ 来自仓鼠们的（好）消息

上文说到，

这篇预印本的作者们搞了两次独立的动物试验，

上面跟抗原原罪有关的小鼠模型咱已经八卦完了，

下面的仓鼠模型版其实没啥新东西，

但反正来都来了，

就顺便瞅瞅呗~

——具体试验设计如下：

↑ 没有预存免疫的仓鼠们被分为三组，

分别接种：

• 一针A.1原始株疫苗；

• 一针Omicron专门版疫苗；

• 以及一针生理盐水（对照组）。

接种28天之后，

Erasmus老师他们给仓鼠们搞了Omicron攻毒试验，

接种32天之后（也就是攻毒4天之后），

仓鼠们惨遭剖腹验粉……

——结果如下，请品鉴：

↑ 仓鼠版的图表远不如上边的小鼠版那么烧脑，

可以说是一图秒懂了……

基本上来说，

如图左所示，

接种一针A.1原始株疫苗后，

对A.1有不错的中和抗体应答，

但对Omicron几乎没有中和抗体应答；

而如图右所示，

接种一针Omicron专门版疫苗后，

对Omicron有不错的中和抗体应答，

但对A.1的交叉免疫保护则跟控制组的生理盐水没啥区别

所以这玩意儿跟咱们最近刷过的一大波其他研究结论差不多，

血清表型分化又双叒叕一次实锤……

说到这里，

咱忍不住又要照惯例跑题，

挖一下旧坟鞭一下尸

——请品鉴：

跑题完毕，

咱继续八卦仓鼠的惨剧，

顺便贩卖一颗小小的定心丸~

——请继续品鉴：

↑ 简单来说：

• 图A和图B分别是仓鼠鼻拭子的病毒RNA拷贝数和活病毒数量（半数组织细胞感染量）；

• 图C和图D则分别是仓鼠解剖后肺部、支气管和鼻部的病毒RNA拷贝数和活病毒数量。

其中：

• 黑色柱子代表对照组，
  

• 绿色柱子代表接种一针A.1原始株疫苗的仓鼠们，
  

• 粉红色柱子则代表接种一针Omicron专门版疫苗的仓鼠们。
  

所以接种A.1原始株疫苗虽然不能产生啥中和抗体，

但却可以降低肺部、支气管和鼻部的病毒RNA载量和活病毒TCID50数量；

这一点跟咱在现实世界观察到的情况基本一致，

也就是说，

接种第一代疫苗后，

虽然防感染拉胯，

但防重症/防挂点的保护效力多少还是保留了一些。

另外，接种Omicron专门版疫苗后，

仓鼠们肺部、支气管和鼻部的病毒RNA载量更低，

活病毒清除也更快更彻底~

所以，哪怕有抗原原罪的隐患，

但从防重症和防扑街的角度来说，

Omicron专门版疫苗似乎还是值得等一手~

以上预印本的原文请见这里：

Replicating RNA platform enables rapid response to the SARS-CoV-2 Omicron variant and elicits enhanced protection in naïve hamsters compared to ancestral vaccine

David W. Hawman et al,

bioRxiv 2022.01.31.478520; doi: https://doi.org/10.1101/2022.01.31.478520

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❺ 一点发散思维

各位，这篇预印本主要讲的是疫苗~

所以咱刨出来的焦虑精华主要也跟疫苗相关，

但正如之前咱一直重复的……

抗原原罪这玩意儿吧，

其实主要影响的并不是疫苗~

毕竟，疫苗有不止一种办法绕过原罪，

比如说可以利用各种佐剂，

再比如说多次重复接种，

直接把原罪给暴力碾压了~

还比如说，

根据当初流感的经验，

打灭活疫苗似乎也没啥原罪……

（当然了，这不一定是啥好消息）

——口说无凭，请品鉴：

而同样根据当初流感的经验……

遭得最重的，

大概也许可能是重复感染~

——请再品鉴：

把上述高亮部分翻译成人话：

（小鼠模型）序贯感染流感活病毒，会导致严重的抗原原罪。（小鼠模型的）抗体应答几乎全部针对原始版抗原，因此严重限制了（小鼠）对抗原漂移后新株系的新抗原表位产生应答。

“序贯感染……”

“严重抗原原罪……”

“严重限制新抗原表位的抗体应答”

——谨防昨日重现：

以上关于流感抗原原罪的名作原文请见：

Original Antigenic Sin Responses to Influenza Viruses

Jin Hyang Kim, Ioanna Skountzou, Richard Compans, Joshy Jacob

The Journal of Immunology September 1, 2009, 183 (5) 3294-3301; DOI: 10.4049/jimmunol.0900398